Yaşlanmayı önlemede mikrootofaji çok önemlidir

Osaka, Japonya – Yaşlanmak ya da yaşlanmamak! Yaşlanma organizmaları hücresel düzeyde nasıl etkiler? Hangi mekanizmalar hücrelerin kendi kendine veya dış hasara karşı hayatta kalmasına yardımcı olur? Önemli hücresel yapılar olan lizozomların, hasarlı hücresel bileşenleri ve patojenleri sindirmek ve hücre ve dokularda stabiliteyi korumak için gerekli olduğu bilinmektedir. Ama aynı zamanda tamir edilebilir mi ve eğer öyleyse, nasıl?

Bu ay EMBO Raporlarında yayınlanan bir çalışmada Osaka Üniversitesi ve Nara Tıp Üniversitesi’nden araştırmacılar, hasarlı lizozomların “mikrootofaji” adı verilen bir mekanizma tarafından onarıldığını gösterdi ve bu sürecin iki temel düzenleyicisini belirledi.

Mikrootofaji, çoğu yüksek organizmadaki üç ana otofaji türünden biridir. İşlevsiz hale gelen veya artık ihtiyaç duyulmayan hücresel bileşenlerin parçalandığı, düzenlenmiş bir süreçtir. Toplu olarak lizozomal hasar tepkileri olarak adlandırılan savunma mekanizmalarına katıldığı varsayılsa da ayrıntıları hala bilinmemektedir.

Lizozomlar sıklıkla hasar görür ve lizozomal disfonksiyon, yaşlanmanın hızlanması ve ömrünün kısalması ile ilişkilidir. Bu çalışmada araştırmacılar onarım mekanizmalarını anlamaya çalıştılar. Lizozomal hasar tepkisinin yeni bir düzenleyicisini tanımlamak için, Hippo yolu adı verilen ve hücresel büyüme gibi birçok süreci kontrol eden bir sinyal yoluna odaklandılar. Hippo yolunun bireysel bileşenlerini insan hücrelerine indirdiler ve ardından hücrelerin lizozomların neden olduğu hasara tepki verip vermediğini gözlemlediler. Bu analiz, serin treonin kinaz 38 (STK38) adı verilen bir proteinin, lizozomal hasara yanıt için gerekli olduğunu ortaya çıkardı.

Daha sonra STK38’in, lizozomal onarımla ilişkili olduğu zaten bilinen, taşıma için gerekli endozomal ayırma kompleksi (ESCRT) makinesi olarak adlandırılan bir protein kompleksi ile çalıştığını buldular.STK38, vakuolar protein sınıflandırma 4 (VPS4) proteinini hasarlı lizozomlara yerleştirir. Çalışmanın başyazarı Monami Ogura, “Onarım sürecinin sonunda ESCRT makinesini sökmek çok önemli” diye açıklıyor. Ayrıca, ESCRT makinesiyle lizozomal membran onarımının mikrootofaji aracılığıyla gerçekleştiğini de buldular.

Ayrıca, gama-aminobütirik asit reseptörüyle ilişkili proteinler (GABARAP’ler) olarak bilinen otofajiyle ilişkili protein 8 moleküllerinin (ATG8’ler) (ana otofaji proteinleri) bir alt kümesinin alışılmadık lipidasyonunun bu işlem için gerekli olduğunu da belirlediler. ATG8’leri lipit uzantılarıyla değiştirme süreci olan lipitleşme, otofajide yer alan ana süreçtir. Kanonik olmayan lipidasyonda ATG8’ler, kanonik lipidasyonda görülen çift membranlı fagofor yerine tek membranlı endozomlara lipitlenir.

Araştırmacılar, GABARAP’ların lizozomal onarım sürecindeki ilk adım için gerekli olduğunu gösterdi. Kıdemli yazar Shuhei Nakamura, “ATG8’lerin kanonik olmayan lipidasyonunun, ESCRT makinelerinin hasarlı lizozomlara ilk kez dahil edilmesi ve daha sonraki onarımları için kritik öneme sahip olduğunu gösterdik” diye açıklıyor.

Ekip, mikrootofaji düzenleyicilerinin tükenmesinin, C. elegans’ta yaşlanan hücre oranının artmasına ve ömrünün kısalmasına yol açtığını gösterdi. Hem STK38 hem de GABARAP’lar ayrıca evrimsel olarak korunmuş rollere sahiptir; bu, bu yolun lizozomal bütünlüğün, sağlıklı hücresel fonksiyonun korunmasında ve hücresel yaşlanma ile organizma yaşlanmasının önlenmesinde önemini ortaya koymaktadır. Bu çalışmanın sağladığı ayrıntılı anlayış, sağlıklı yaşlanmanın artmasına yol açmakta ve yaşa bağlı hastalıkların tedavisinde büyük terapötik değere sahiptir.